溶酶體練習，溶酶體的考點

每年的9月21日是世界阿爾茨海默病日。

數據顯示，目前全至少有5500萬人患有阿爾茨海默病[1]。随著(zhe)全老齡化趨勢加速，中國(guó)阿爾茨海默病患者數量也在快速增加，占全患者的四分之一。

阿爾茨海默病是神經(jīng)退行性疾病之一，其主要病理特征是蛋白質聚集物不能(néng)正常清除，損害神經(jīng)細胞，最終損害患者的認知、記憶等功能(néng)。

最近，相關領域的科學(xué)家發(fā)現，增強溶酶體功能(néng)可以在小鼠水平上改善阿爾茨海默病，而溶酶體功能(néng)障礙則可以惡化阿爾茨海默病的發(fā)生和發(fā)展。

溶酶體是存在于人體大多數細胞中的一類細胞器，是一種(zhǒng)單膜形器官，主要負責分解細胞内的蛋白質、脂質、糖、核酸等物質。

那麼(me)，如果能(néng)夠根據上述特點，通過(guò)促進(jìn)溶酶體的生成(chéng)來強化分解功能(néng)，那麼(me)很有可能(néng)能(néng)夠更好(hǎo)地分解蛋白質聚集物，促進(jìn)阿爾茨海默病的改善。

2009年，意大利科學(xué)家AndreaBarabbio團隊首次發(fā)現轉錄因子EB可以在轉錄水平系統性調控溶酶體和自噬基因。這(zhè)一發(fā)現引發(fā)了科學(xué)家們在轉錄水平上調節溶酶體産生的一系列研究。2013年，美國(guó)科學(xué)家DouglasBoyd團隊發(fā)現轉錄阻遏蛋白ZKSCAN3也能(néng)調節溶酶體的産生。相關研究沿著(zhe)這(zhè)條道(dào)路不斷發(fā)展。

同時，多項研究結果表明，當溶酶體酸化異常時，分解功能(néng)受損，加劇阿爾茨海默病的發(fā)病。這(zhè)是因爲溶酶體中的水解酶在激活後(hòu)依賴于酸性環境來發(fā)揮其分解功能(néng)。

李陽，複旦大學(xué)青年研究員。他領導的研究小組專注于溶酶體/自噬穩态的調節機制。其中，重點是通過(guò)研究溶酶體産生的調控機制以及篩選促進(jìn)溶酶體産生的低分子量化合物來改善阿爾茨海默病。

攝影李陽

2002年，我進(jìn)入北京大學(xué)醫學(xué)院基礎醫學(xué)專業8年制本科學(xué)習，在生理學(xué)系王賢教授實驗室學(xué)習。2011年在中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所楊崇林課題組從事(shì)博士後(hòu)研究。李陽介紹，最初他的主要研究任務是建立模式生物秀麗隐杆線蟲中小分子化合物的篩選模型。

這(zhè)個模型于2012年成(chéng)功建立，李陽開(kāi)始用它篩選一系列小分子化合物。2016年，他和團隊篩選出能(néng)夠通過(guò)蛋白激酶C介導溶酶體産生的小分子化合物，系統性調控TFEB和ZKSCAN3，最終協調促進(jìn)溶酶體産生。這(zhè)些代表性成(chéng)果發(fā)表在《NatureCellBiology》雜志上[2]。

2017年底，他來到複旦大學(xué)組建獨立研究團隊，進(jìn)一步優化這(zhè)一篩選模型。

近日，李陽研究組與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所劉紅、周宇研究組合作，揭示了調節溶酶體産生的新機制，并發(fā)現了以下小分子化合物通過(guò)LH2-051，它在溶酶體中的産生可以有針對(duì)性地實現小鼠模型中阿爾茨海默病症狀的改善。

圖丨LH2-051誘導TFEB激活和溶酶體生物合成(chéng)的調控機制

此外，他們還(hái)發(fā)現了多巴胺轉運蛋白的新生物學(xué)功能(néng)。換句話說，當LH2-051與多巴胺轉運蛋白結合時，多巴胺轉運蛋白可以從細胞膜轉運到溶酶體膜，并通過(guò)蛋白質-蛋白質相互作用進(jìn)行誘導。調節信号傳輸。同時，應該指出的是，多巴胺轉運蛋白從細胞膜移動到溶酶體膜、介導溶酶體形成(chéng)的過(guò)程與細胞内和細胞外多巴胺濃度無關。

除了目前的研究外，李陽團隊未來還(hái)將(jiāng)繼續與合作團隊合作，加快成(chéng)果進(jìn)展。“合作團隊將(jiāng)進(jìn)一步優化這(zhè)些類型化合物在不同位置的修飾，我們緻力于提高化合物的活性，以提高特異性并确保在更低的濃度下也能(néng)發(fā)揮相同的生物學(xué)功能(néng)。”我們可以通過(guò)修飾來提高化合物的生物活性和安全性，這(zhè)將(jiāng)是一個相對(duì)較長(cháng)的過(guò)程。”李陽說。

目前的論文标題爲“抑制多巴胺轉運蛋白促進(jìn)溶酶體生物發(fā)生并改善小鼠的阿爾茨海默病樣(yàng)症狀”DOI:101002/alz12776

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